כאמור, דלקת כבד נגיפית B היא מחלה מדבקת. הנגיף עלול לעבור מאדם לאדם למשל באמצעות דם מזוהם החודר לגוף דרך סדקים קטנים מאוד בעור, אפילו בלתי נראים לעין. לדוגמא, אם החולה בדלקת כבד נגיפית B נחתך, ואדם אחר חובש את פצעו, טיפה מדמו המזוהם של החולה עלולה לחדור לגוף המטפל דרך סדקים זעירים בעורו וכך גם הוא עלול להידבק במחלה. כדאי לדעת שכל מוצרי הדם במדינת ישראל נבדקים שגרתית. אך הדם אינו האמצעי היחיד העלול לגרום להידבקות. ידוע שנגיף עלול להימצא בכל נוזלי הגוף, כגון: רוק, זרע, הפרשות מהנרתיק. לכן אפשר להידבק במחלה גם תוך קיום יחסי מין, כמו במחלות מין; או כתוצאה משימוש במברשת שיניים, בסכין גילוח או במחט מזוהמת. כך נבדקים לעתים קרובות אנשים החיים עם אדם הנושא את הנגיף, אנשים הקיימים יחסי מין עם יותר מבן זוג אחד, הומוסקסואלים, וצרכני סמים.

דרכי הדבקה השכיחות
 מגע הדוק עם נשא/חולה במשפחה (אחים).
 מגע עם דם מזוהם ומוצריו ומגע מיני עם אדם בריא המודבק בנגיף (נשא).
 ילוד עלול להידבק במהלך הלידה, כאשר אמו היא נשאית. סיכוייו להפוך לנשא הם כ-90% אם נדבק מאמו, לעומת פחות מ-10% בגיל מאוחר יותר. מכאן הצורך לחסן את התינוקות מיד לאחר הלידה.